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만성백혈병센터

      • 골수섬유증

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        • 골수섬유증은 어떤 병인가요?

          골수섬유증은 조혈모세포의 클론성 증식이 원인이 되어 비정상적 세포집단이 다양한 사이토카인과 성장인자를 생산하고 이러한 물질에 인해 골수의 섬유화가 발생하고 비장비대, 골수외 조혈 (골수 이외의 비장 또는 간에서 조혈작용이 일어나는 현상)과 말초혈액의 백적혈구모구증 (핵을 가진 비정상적인 적혈구가 혈액속에 나타나는 현상)을 특징으로 하는 질환입니다.

          2010년 미국 통계에 의하면 연간 인구 십만 명당 유병률은 4-6 명 정도이며 국내에서는 최근 10년 사이에 3.8배가 증가하여 유병률이 1.24명 정도인 것으로 알려져 있습니다. 남녀의 발생비는 비슷하며 가장 많이 발생하는 연령대는 60대이나 최근의 자료에 의하면 여성에서는 70대에서 가장 많이 발생한 것으로 나타났다.

          골수섬유증 환 자들의 임상경과는 매우 다양하여 저위험군의 경우 중앙생존기간 (동일한 위험군내의 환자 100명이 있을 때 사망하는 순서상 중앙, 즉 51번째 환자가 사망할 때 까지의 기간)이 15년 정도의 장기 생존을 기대할 수 있는 반면, 고위험군 환자는 중앙생존기간이 27개월에 불과합니다.

        • 골수섬유증은 왜 생기는 건가요?

          골수섬유증의 원인은 아직 완전히 파악되지 않았습니다. 60%에서 JAK2, 20~35%에서 CALR 돌연변이, 5~8%에서 MPL 유전자 돌연변이가 발견되며, 이 유전자변이가 결국 골수의 섬유화를 유도하는 것으로 알려져 있습니다. 이 유전자 돌연변이는 유전이 아닌 후천성이며 변이의 정확한 원인이 밝혀지지 않았습니다. 그러나 유전자 돌연변이가 없는 골수섬유증 환자도 있으며 예후가 더 나쁜 것으로 알려져 있습니다.

          환자가 처음부터 골수섬유증으로 진단된 경우를 일차골수섬유증 (primary myelofibrosis, PMF)라고 하며 진성적혈구증가증(PV)이나 진성혈소판증가증(ET)이 골수섬유증으로 진행되어 발생한 골수섬유증을 진성적혈구증가증 후 또는 진성혈소판증가증 후 골수섬유증이라고 합니다.

          골수섬유증 사례 중 15~20%는 처음에 진성적혈구증가증이나 진성혈소판증가증으로 시작됩니다. 골수섬유증은 그 외에도 원인불명골수화생, 만성특발성골수섬유증, 골수양화생골수경화증 등의 이름으로도 알려져 있습니다.

          일차골수섬유증 환자의 사망원인은 감염, 백혈병으로의 전환, 혈전이나 출혈입니다. 일차골수섬유증의 급성백혈병으로의 전환은 불량한 예후를 보이며, 환자의 4-20%에서 발생합니다. 일차골수섬유증 환자의 경과관찰 중에 비장크기의 급격한 변화, 새로이 발생한 혈구감소, 말초혈액모세포의 증가가 나타난 경우에는 반드시 골수검사를 시행하여 백혈병전환에 대해 평가해야 합니다.

        • 골수섬유증은 어떤 증상을 보이나요?

          대부분이 진단 시에 증상이 없으며, 정기검진 시 혈액검사이상으로 발견되는 경우가 있습니다. 그러나 정상 혈액세포 생성에 점점 차질이 생기면서 아래의 각종 징후 및 증상을 겪을 수 있습니다.

          • 피로, 허약, 호흡곤란, 창백한 피부(적혈구 수가 적어져 빈혈 발생)
          • 비장이 커지는 것에 따른 복통, 팽만감, 식욕감퇴, 체중감소
          • 간 비대, 밤에 땀을 많이 흘림, 피부 가려움, 발열
          • 혈소판 수치 감소로 출혈 또는 멍이 쉽게 생김
          • 백혈구 수 부족으로 인한 잦은 감염
          • 골 또는 관절통증

          골수 섬유증이 진행되어 발생하는 합병증으로는 출혈, 복통 및 요통, 문맥압항진증, 골수 외 조혈 (골수 이외의 장기, 주로 비장에서 조혈이 일어나는 현상), 골 또는 관절 통증, 통풍, 급성골수성백혈병으로 진행 등이 있습니다.

        • 골수섬유증은 어떻게 진단하나요?

          • 골수섬유증 전단계 (전섬유증 일차섬유증, prefibrotic PMF)의 진단 기준표

             
            주 진단기준(Major criteria)
            • 골수검사에서 레티쿨린 섬유증의 등급*이 1보다 크지 않으면서, 연령-조정된 골수세포충실도의 증가, 과립구증식, 적혈구 생성 감소를 동반한 비정형 거대핵세포의 증식
            • BCL-ABL1 양성 만성골수성백혈병, 진성적혈구증가증, 진성혈소판증가증, 골수형성이상증후군 또는 기타 골수성종양의 세계보건기구 (WHO) 진단 기준에 부합하지 않는 경우
            • JAK2, CALR, 또는 MPL 유전자 돌연변이가 존재하거나, 또는 이러한 유전 변이 없는 경우 다른 클론성 표지자가 존재하는 경우, 또는 경미한 반응성 골수섬유증을 유발하는 인자가 없을 것
            보조 진단기준 (Minor criteria) 다음 중 적어도 1가지 이상이 검사에서 증명되어야 함.
            • 동반질환에서 기인하지 않은 빈혈
            • 백혈구 증가 ≥ 11x 109/L(혈액 1입방 mm당 11,000 이상)
            • 비장비대의 촉지
            • 정상 상한 수치보다 상승한 LDH 값
            진단 3개의 주 진단기준 모두와 적어도 1개의 보조 진단기준을 만족할 때
          • 골수섬유증단계 (overt MF)의 진단 기준표

             
            주 진단기준(Major criteria)
            • 골수검사에서 2~3등급의 섬유증을 동반한 비정형 거핵세포의 증식
            • 진성혈소판증가증, 진성적혈구증가증, BCL-ABL1 양성 만성골수성백혈병, 골수형성이상증후군 또는 기타 골수성종양의 WHO 진단기준에 부합하지 않는 경우
            • JAK2, CALR, 또는 MPL 유전 변이가 존재하거나, 또는 이러한 유전변이 없이 다른 클론성 표지자가 존재하는 경우, 또는 반응성 골수 섬유증의 부재 시
            보조 진단기준 (Minor criteria) 다음 중 적어도 1가지 이상이 검사에서 증명되어야 함.
            • 동반질환에서 기인하지 않은 빈혈
            • 백혈구 증가 ≥ 11x 109/L(혈액 1입방 mm당 11,000 이상)
            • 비장비대의 촉지
            • 정상 상한 수치보다 상승한 LDH 값
            • 백적혈구모구증 (핵을 가진 비정상적인 적혈구가 혈액속에 나타나는 현상)
            진단 3개의 주 진단기준 모두와 적어도 1개의 보조 진단기준을 만족할 때
        • 골수섬유증은 어떻게 치료하나요?

          골수섬유증은 환자의 예후 (위험군)와 환자의 증상의 유형과 경증에 따라 치료의 방법을 고려해야합니다. 진단시의 국제예후인자 상 저위험군 환자는 생존기간의 중앙값 (동일한 위험군내의 환자 100명이 있을 때 사망하는 순서상 중앙, 즉 51번째 환자가 사망할 때 까지의 기간)이 11년 이상이고 무증상인 환자가 대부분이므로 보존적 치료가 합리적인 것으로 판단됩니다. 그러나 저위험군 환자 역시 정기적인 검진 및 진찰을 통해 면밀한 모니터링을 받아 질환이 진행되는 징후 및 증상이 있는지 살펴야 합니다.

          중간-1 및 2 위험군 및 고위험군 환자의 치료로는 동종조혈모세포이식의 시행을 고려할 수 있습니다. 그러나 연령, 함께 가지고 있는 질환 또는 전신상태에 따라 이들 환자들 중 특히 고위험군의 환자의 상당수가 동종조혈모세포이식을 받을 수 없으며 이런 환자 들에서는 임상연구 또는 증상 경감 치료가 적합한 치료 방법입니다.

          빈혈, 비장비대, 전신증상 등의 골수섬유증에 의한 증상은 동종조혈모세포이식 이외의 방법으로는 환자의 모든 증상을 조절하기는 어려우므로 각 환자가 가장 불편하게 느끼는 증상을 조절하는데 초점을 맞추는 것이 보존적 치료의 골자입니다. 과거 및 현재의 치료는 대개 증상을 회전시키거나 골수섬유증의 부작용을 예방하거나 줄이기 위한 비특이적·대증적 지지요법이었다면 향후의 치료는 좀 더 병태생리학적 발생기전을 표적으로 하는 치료로 옮아갈 것으로 보입니다.

           
          예후 예측 모델 위험군과 임상적 관련성
          국제예후인자 (International Prognostic Scoring System, IPSS, 진단 시)
          위험인자(점수)
          • 나이 65세 이상 : 1점
          • 전신 증상 : 1점
          • 헤모글로빈 < 10 g/dL : 1점
          • 백혈구 수 > 25 x 109/L : 1점
          • 말초혈액 모세포 (미성숙세포) ≥ 1% : 1점
          • 저위험군 : 0점(중앙 생존기간, 11.3년)
          • 중간-1 위험군 : 1점 (7.9년)
          • 중간-2 위험군 : 2점 (4.0년)
          • 고위험군 ≥ 3점 (2.3년)
          IPSS는 진단시점의 생존을 예측한다.
          동적국제예후인자 (Dynamic IPSS, DIPSS, 질환의 경과 중 특정 시점에 적용)
          위험인자(점수)
          • 나이 65세 이상 : 1점
          • 전신 증상 : 1점
          • 헤모글로빈 < 10 g/dL : 1점
          • 백혈구 수 > 25 x 109/L : 1점
          • 말초혈액 모세포 (미성숙세포) ≥ 1% : 1점
          • 저위험군 : 0점(중앙 생존기간, > 20년)
          • 중간-1 위험군 : 1-2점 (14.2년)
          • 중간-2 위험군 : 3-4점 (4.0년)
          • 고위험군 : 5-6점 (1.5년)
          DIPSS는 임상의 어떠한 시점에도 적용 가능하다.
          DIPSS-plus 위험인자(점수)
          • DIPSS score (DIPSS 저 5.0)
          • DIPSS 중간-1 위험군 : 1점
          • DIPSS 중간-2 위험군 : 2점
          • DIPSS 고위험군 : 3점
          • 적혈구 수혈이 필요한 경우 (1점)
          • 혈소판 수 > 25 x 109/L (1점)
          • 불량한 핵형 (1점)
          • 저위험군 : 0점(중앙 생존기간, 15년)
          • 중간-1 위험군 : 1점 (6.6년)
          • 중간-2 위험군 : 2-3점 (2.9년)
          • 고위험군 : 4-6점 (1.3년)
          DIPSS-plus는 임상의 어떠한 시점에도 적용 가능하다.

          불량한 핵형 : 18, 27/7q, i(17)q, 25/5q, 12p2, inv*(3), 11q23 재배열

          • 동종조혈모세포이식

            골수섬유증의 완치를 위한 유일한 치료방법이지만 고령, 전신 상태가 불량한 환자나 함께 가지고 있는 질환이 있는 경우 시행하기 어려우며 상당한 치료 관련 부작용과 사망률을 가지고 있는 문제가 있습니다. 이와 같이 동종조혈모세포이식은 그 자체로 상당한 부작용과 사망률을 가지고 있기 때문에 저위험군이나 중간-1위험군의 경우 이식을 시행하지 않고 보존적 요법으로 치료하는 것이 동종조혈모세포이식을 시행하는 경우보다 사망의 위험이 낮은 것으로 알려져 있어 중간-2 위험군이나 고위험군 환자에 대한 이식을 시행하는 것이 보편적입니다.

            이외에 중간-1 위험군이라 하더라도 반복적인 수혈을 받아야 하는 경우, 말초혈액에 미성숙세포가 2%보다 많이 나올 때, JAK2/Calreticulin/MPL 유전자 돌연변이가 없는 경우 또는 차세대 DNA 염기서열분석에서 ASXL1유전자의 돌연변이가 발견될 때 예후가 나쁘므로 이식을 고려해 보아야 합니다. 나머지 환자에 대해서는 불량한 예후인자가 나타나거나 기존의 치료에 불응성을 보일 때까지 이식을 보류하는 것이 합리적인 대안으로 보입니다.

            이식의 방법 중 골수파괴성 전처치로 이식을 시행하는 경우 5년 전체 생존율이 30-40%이며, 무병생존율은 22-33%로 상당한 이환율 및 사망률이 있고 이식에 의한 혜택을 예측하기가 어렵습니다. 요즘은 이식 시 항암제나 방사선의 강도를 줄인 저용량 전처치 이식을 주로 시행하고 있어 특히 고령의 환자에서 이식이 다소 쉬워졌으며 한 전향적 연구 결과에 의하면 51%의 5년 무사고생존율과 16%의 1년 치료관련 사망률을 보여주어 골수파괴성 전처치에 의한 이식에 비해 향상된 성적을 보였으며, 고위험군 환자의 예후와 비교하여 좋은 치료 결과를 보여주었습니다.

            현재 가톨릭혈액병원의 이식성적을 요약하면 2년 무병생존율 (골수섬유증이 재발하지 않고 이식의 부작용으로 사망하지 않고 생존해 있을 확률)이 약 70%에 달하며 이식의 부작용으로 인해 사망할 확률은 약 20 ~ 25%, 재발 또는 질환의 진행에 의한 사망률은 약 5~10%로 나타났습니다. 유전자가 완전히 일치하는 형제나 타인 공여자에 이식의 성적이 유전자 불일치 또는 가족간 반일치이식 보다 이식성적이 더 좋은 결과를 보여주었습니다.
          • 지지요법

            • 빈혈

              골수섬유증 진단 당시 50% 이상에서 관찰됩니다. 출혈, 철분결핍, 비타민 B12 결핍, 엽산 결핍과 같은 빈혈의 가장 흔한 원인을 평가하고 치료하는 것이 중요합니다. 수혈은 빈혈로 인한 증상(허약, 피로, 어지러움, 두통 등)을 보이는 환자에게 권장합니다. 또 다른 치료 방안으로는 안드로젠제제, 조혈자극인자, 면역조절제제(탈리도마이드, 레날리도마이드), 스테로이드가 있습니다.
            • 비장비대

              골수섬유증환자의 상당수는 비장이 커져 복부 불편감, 왼쪽 갈비뼈 아래 통증, 공복 또는 소량의 식사 후 팽만감과 같은 증상을 겪을 수 있습니다.
              • 2-1) 세포감소치료제(cytoreductive agents) 하이드록시유레아

                비장과 간의 크기를 줄여주고 전신증상, 소양증 및 뼈의 통증을 호전시키며 백혈구 및 혈소판 증가증을 조절할 수 있게 하는 경구약입니다. 부작용으로 구강궤양, 미각 변화, 피부궤양 또는 발진이 있는 환자도 있으며, 장기간 사용할 경우 백혈병을 유발할 가능성을 가지고 있으나 아직 명백한 증거가 없어 논쟁의 여지가 있습니다.
              • 2-2) 비장절제술

                다른 형태의 치료법으로는 비장비대와 관련된 통증이나 합병증을 경감시키지 못한 경우 고려할 수 있는 시술입니다. 장점으로는 증상 감소, 문맥압항진증 감소, 적혈구 수혈 필요성 감소 등이 있으나 발생 가능한 위험으로는 출혈, 혈전, 감염 등의 수술 후 부작용과 간비대증, 혈소판 수 증가 등이 있습니다. 방사선 치료는 간이나 비장 이외의 부위에 발생한 골수 외 조혈부위나 증상을 동반한 간비장비대에 고려해 볼 수 있습니다.
            • JAK억제제

              Ruxolitinib은 중간-2위험군 및 고위험군 골수섬유증 환자의 치료제로 최초로 허가를 받은 JAK억제제로 제3상 임상시험결과 비장 부피의 감소 및 골수섬유증과 관련된 증상의 호전과 생존율의 향상을 가져올 수 있으나 빈혈과 혈소판감소증이 상당수에서 발생하기 때문에 이러한 문제를 가진 환자에서의 사용은 제한적이며 완치를 기대할 수 있는 약물은 아니며 중단 시에는 다시 증상의 악화되게 됩니다. 결정적으로 골수섬유증의 가장 심각한 합병증인 급성백혈병으로 진행을 막아줄 수 있다는 확실한 증거는 없다는 것입니다. 이외의 약물로 momelotinib과 pacritinib을 들 수 있는데 momelotinib은 비장비대 및 골수섬유증 관련 증상의 감소 뿐만 아니라 적혈구 수혈량도 줄여줄 수 있는 것으로 보고되었습니다.

              Pacritinib은 57%의 환자에서 비장 크기를 경감시키는 동시에 골수억제의 부작용이 거의 없는 장점을 가지고 있습니다.
              이 두가지 약물은 아직 국내에서 허가를 받지 않은 약으로 아직 임상시험 이외에는 복용할 수 없습니다. 최근 개발 중인 치료제로는 텔로미어 억제제 (imetelstat), mTOR 억제제(everolimus), HDAC 억제제(givinostat, panobistat, pracinostat)등이 있습니다.
        • 골수섬유증은 완치가 가능한가요?

          위에서 설명한 바와 같이 동종조혈모세포이식만이 완치를 위한 유일한 치료법입니다.

          골수섬유증 치료가 안되면 어떻게 되나요?

          지지요법과 자카비로 치료가 안되는 환자는 동종조혈모세포이식을 진행하는 것이 권장됩니다.

        • 그 외에 주의할 점은 무엇인가요?

          골수섬유증이 진행되어 백혈구와 호중구 수치가 1000개 이하로 감소되거나 혈소판 수치가 낮은 환자는 감염과 출혈의 예방을 위해 일상생활을 제한할 필요가 있습니다. 감염예방을 위해 손씻기, 구강간호(양치), 목욕, 항문간호를 시행하며 감기나 전염성 질병을 가진 사람과의 접촉을 피하도록 합니다. 출혈 예방을 위해 외상을 입지 않도록 주의하고 출혈이나 멍이 생기지 않도록 과격한 행동이나 운동은 삼가 합니다. 토하거나 기침 시 피가 섞여 나오면 꼭 의료진에게 알려야 합니다.